La Demencia Asociada al Síndrome de Immunodeficiencia Adquirido y la Hipótesis Dopaminérgica
AUTORES:
Oscar L. López, M.D.
James T. Becker, Ph.D.Neuropsychology Research Program
Departments of Neurology and Psychiatry
University of Pittsburgh School of Medicine
Pittsburgh, Pennsylvania, U.S.A.
Oscar L. Lopez, M.D.
Neuropsychology Research Program
3600 Forbes Ave., Suite 502
Pittsburgh, PA 15213
U.S.A.
E-MAIL: Lopezol@msx.upmc.edu
ÍNDICE:
I. Introducción
El virus humano de immunodeficiencia (VHI) es un retrovirus que causa un proceso citolitíco en la población de linfocitos T. El mecanismo exacto de este proceso no estáa completamente dilucidado, aunque está reconocido que el receptor CD4+ es el principal blanco del VHI. Lo que conduce a una supresión del sistema immunitario con el consiguiente desarrollo de infecciones latentes y óportunistas. Una de las características más importantes del VHI es que puede replicarse dentro del sistema nervioso central (CNS). Por lo tanto las manifestaciones neurológicas del mismo pueden ser la causa de una afectación focal o difusa del CNS, ya sea causada por el VHI o por infecciones óportunistas (1). Estudios post-mortem han encontrado que un 80%-90% de los infectados por el VHI tenian evidencia de daño en el SNC (2, 3). En este capítulo se describen las características de la demencia asociada al VHI (D-VHI) y se discute la hipótesis de la vulnerabilidad del sistema dopamigérgico al VHI.
Desde el comienzo de la epidemia se observó que algunos pacientes desarrollaban una triada compuesta por enlentecimiento motor, lentitud en procesos mentales y apatía. A esto se lo demoninó Complejo SIDA-Demencia (AIDS-dementia complex ) (2). El CDC tambien elaboró una serie de criterios diagnósticos para caraterizar la encefalopatía asociada al VHI (4). Sin embargo estudios mas recientes han establecido que existen dos tipos de trastornos neuropsiquíatricos asociados a la infección por el VHI (5).
1. Demencia asociada al VHI (D-VHI): Este es un sindrome más severo con un importnte deterioro en las actividades de la vida diaria.
2. Deterioro cognoscitivo mínimo: Este es un sindrome menos severo, el cual es frequentemente identificado con examenes neuropsicológicos y tiene un menor efecto en el deterioro de las actividades de la vida diaria.
La American Academy of Neurology AIDS Task Force (6) ha desarrollado una serie de diagnósticos clínicos que intentan abarcar todo el espectro de trastornos neuropsiquíatricos que se observan en la infección por el VHI. Estos criterios proponen el nombre de Complejo demencial asociado al VHI al sindrome cognoscitivo/motor que efecta severamente las actividades de la vida diaria. Para los casos menos severos, en donde no hay mayor efectación de las actividades de la vida diaria pero con deterioro cognoscitivo se propuso el nombre de Trastorno cognoscitivo/motor mínino asociado al VHI.
Uno de los problemas actuales en el estudio de la D-VHI es poca información que tenemos con respecto al curso natural de este sindrome. Desde ya se ha progresado significativamente dicotomizando este proceso en un claro sindrome demencial y en un trastornos neuropsicológico mínimo y toda la información científica disponible está por lo general centrada alrededor de estos dos extemos del espectro clínico. Ademas, es importante destacar que no todos los pacientes con el sindrome cognoscitivo mínimo progresan a una D-VHI.
Prevalencia: La prevalencia la la D-VHI se ha estimado entre 6-30% en adultos con SIDA (7-9). La introducción de las terapias antivirales y una mejor definición de la D-VHI podrían explicar las discrepancias entre estudios sobre prevalencia hechos al comienzo de la epidemia (2) y reportes mas recientes (10, 11).
Factores de riesgo: Los factores de riesgo mas importantes son: anemia y peso corporal antes de desarrollar SIDA. Lo que sugiere que los individuos mas enfermos son los que tienen mayor riesgo de desarrollar demencia (12). Estudios recients han mostrado que pacientes con una elevada carga viral (por ej. VHI ARN >30.000 copias/ml) tambien tienen un elevado riesgo de desarrollar la D-VHI.
Síntomas clínicos: El aspecto mas importante de la D-VHI es un deterioro cognoscitivo progresivo. En estadios tempranos estos pacientes manifiestan dificultad para coordinar tateas rutinarias. Progresivamente los pacientes van desarrollando apatia, síntomas depresivos, un moderado a severo enlentecimiento psicomotor, dificultad en la concentración, y un deterioro de las funciones mnésicas (2, 13, 14). A medida que la D-VHI progresa los problemas con la memoria son más severos, el paciente esta más lento y desarrolla trastornos del lenguaje. Este síndrome cognoscitivo-motor es similar al observado en otras demencias subcorticales como la enfermedad de Parkinson y la de Huntington. El estadio terminal se caracteriza por un deterioro neuropsicológico global y un enlentecimiento severo. La D-VHI tiene un curso relativamente rápido que lleva al individuo la muerte en pocos meses. La media de supervivencia es de seis meses desde el momento que se ha hecho el diagnóstico (15).
Características neuropsicológicas: La D-VHI es un sindrome que comprende síntomas y signos neurológicos, psquíatricos y neuropsicológicos. Sin embargo las manifestacion neuropsicológica es considerada la pieza fundamental de este sindrome. Por lo general se recomienda usar baterias neuropsicológicas que abarquen todas las areas cognoscitivas (16). De esta manera se aumenta la sensitividad para detectar deterioros mínimos, se puede tener un mejor patrón del deterioro cognoscitivo y se puede establecer una mejor relación con problemas médicos y psicosociales concomitantes (17). Además se sugiere que en pacientes presentan graves cuadros de debilidad física el el tiempo de testeo sea breve. Por lo tanto el National Institute of Mental Health ha propuesto una batería neuropsicológica que abarca la mayoría de las áreas cognoscitivas y otra más corta para los casos donde no se pueda usar la batería principal (16).
Los tests de velocidad psicomotríz y flexibilidad mental son los mas sensitivos para detectar el proceso demencial. A diferencia de otros criterios clínicos para demencia (por ej., DSM-IV, ICD-10) (18, 19) los pacientes con la D-VHI no necesitan tener un deterioro de la memoria (20). No obstante la memoria puede estar afectada en estadíos tempranos. Por lo general la memoria verbal (recuerdo de palábras) está afectada con una relativa preservación del reconociento de informacion verbal y no verbal (reconocen imágenes o palábras escritas previamente mostradas) (21-23). Además se ha descrito una alteracion temprana de la memoria procedural motora usando el Rotor Pursuit Test (16, 24).
Como se dijo previamente la característica neuropsicológica más importante de los pacientes infectados con el VHI ya sea con o sin SIDA es el enlentecimiento de los procesos de información mental (24-26), con una relativa preservación de los procesos de conceptualización y planeamiento. Esto es el resultado de una degeneración de las fibras aferentes que se proyectan desde los ganglios de la base a la corteza frontal lo que resulta en una desconección frontal-subcortical. A medida que la infección progresa estos pacientes desarrollan alteraciones visuoespaciales, visuoconstructivas, de concentración simple y de la working memory (5, 14, 27). Los tests de lenguaje se hallan alterados en estadíos terminales.
Características neurológicas: El deterioro cognoscitivo va asociado con signos neurológicos como hiperreflexia, alteración de los movimientos oculares, aumento del tono muscular, clonus, temblores, ataxia, mioclonías, incontinencia fecal y urinaria y convulciones (2, 13).
Factores que influencian el curso clínico: Se ha demostrado que pacientes con la D-VHI con antecedentes de drogadicción y uso de drogas endovenosas, factores raciales y una baja cuenta de células CD4+ tienen un curso más rápido que aquellos pacientes sin estas características (28). Además se vio que los pacientes con mayor enlentecimiento mental progresaban mas rápido. Aquellos que en los cuales el curso de la D-VHI era lento o no progresaba tenían una menor cantidad de macrofagos activados en los ganglios de la base y en la corteza prefrontal.
Delirio:El delirio es la manifestación psiquíatrica más común de la infección por el VHI en pacientes hospitalizados (29), y en especial en la D-VHI. Se caracteriza por un estado confucional de comienzo brusco, agitación, trastornos en la concentración y un language incoherente. Puede ser causado uno o varios problemas medicos tales como infecciones oportunistas, reacción tóxica a la medicación, desordenes metabólicos o una lesion primaria en el SNC.
Depression: Estados depresivos han sido descriptos hasta en un 76% de los pacientes con la infección por el VHI y depresión mayor en un 10-15% (30-32). El VHI afecta estructuras corticales y subcorticales que participan en la modulación del afecto por lo tanto la presencia de depresión no seria sólamente una reacción emocional a la enfermedad sino una manifestación de la acción del VHI en el SNC (33).
Psicosis: Síntomas psicóticos (ideas delirantes y alucinaciones) son raros en pacientes con el VHI (34) y su etiología es dificil de establecer. Síntomas psicóticos por lo general aparecen en el contexto de delirio y estadios terminales de la D-VHI o como síntomas asociados a esquizofrenia, estados paranoides, depresión con caracteristicas psicóticas o como una reacción psicótica breve reactiva a un alto grado de stress.
Mania: Mania se a descripto en varios pacientes con el VHI (35-37). El mayor problema metodológico en el estudio de la mania en la infección por el VHI es que el comienzo de la infección (por ej., 20-45 años) es coincidente con la edad en que aparecen la mayoría de los trastornos afectivos en la población en general. Sin embargo se ha notado que existe una relación entre mania y el VHI. La presencia de mania en un paciente con el VHI es considerado como un factor de riesgo para el desarrollo de la D-VHI (38). Pacientes con mania pueden presentar un hiperdensidad difusa de las meninges en estudios con resonancia magnetica cerebral, lo que indicaría la presencia de un proceso inflamatorio (37). Asi mismo el uso de agentes antivirales (por ej., AZT, ddI) pueden causar mania.
Los estudios radiológicos son fundamentales en el diagnóstico diferencial de la D-VHI ya que pueden identificar lesiones por infecciones oportunistas, linfomas cerebrales o accidentes cerebrovasculares.
Tomografía computarizada (TC) y Resonancia Núclear Magnética (RNM): Estudios con TC y RNM han mostrado que pacientes con el VHI tienen un mayor grado de atrofia cerebral central y de lesiones de sustancia blanca que los controles seronegativos (39-41). Estudios recientes en pacientes con la D-VHI han mostrado una reduccion especifica en el tamaño del los ganglios de la base y de la corteza cerebral posterior como asi tambien una generalizada reduccion de la sustancia blanca (42).
Tomografía por emisión de fotónes (SPECT) y Tomografía por emisión de positrones (PET): Estos métodos por lo general no estan al alcance de todos los médicos tratantes y su interpretación y cuantificación es dificil porque los adictos a la cocaina pueden presentar imágenes similares a las que se observa en la infeccion por el VHI. A pesar de ello se han hecho estudios sumamente interesantes con PET. Estos estudios muestran que pacientes con D-VHI tienen un hipermetabolismo subcortical en estadios tempranos y un hipometabolismo cortical y subcortical en estadios tardios (43). Las imagenes observadas en el PET se normalizan con terapia antiviral (44).
Resonancia magnetica espectroscopica (RMe): Existen varios estudios hechos con RMe que han mostrado una reducción del N-acetil-aspartato (NAA) en la substancia gris de pacientes con el VHI, lo que indicaría un daño neuronal (45-47). También se ha visto disminuido el índice NAA/colina en regiones subcorticales ( tálamo y núcleo lenticular) (48) y corticales (lóbulos parielales y occipitales) (45) en pacientes con y sin deterioro cognoscitivo. A pesar de que los estudios hechos con RMe confirman el compromiso de regiones subcorticales en la infección por el VHI todavía no sabemos si estas alteraciones representan un marcador temprano de la D-VHI.
VI. Características neuropatológicas
El VHI tiene una tendencia a invadir areas subcorticales del SNC. Kure (49) demostró que la mayor concentración de gp41 estaba en el globo pálido, tálamo, cuerpo estriado y núcleo dentado. Ademas sa ha encontrado una perdida de neuronas y sinapsis y simplificacion de dendritas en areas del neocortex, especialmente el lóbulo frontal (50 965, 51, 52). Este tropismo por areas frontales-subcorticales podría explicar el patrón de déficit en la atención y memoria, dificultad para ejecutar tareas mentales complejas y un enlentecimiento en los procesos de informacion mental que se observan en individuos con el VHI.
La ralación entre los hallazgos neuropatológicos y la D-VHI no son tan claros como en otras demencias. La presencia de celulas gigantes multinucleadas son sensitivas pero no específicas para el diagnóstico de la D-VHI. Esto significa que tambien pueden estar en el CNS de pacientes que no tienen D-VHI. Por el contrario el diagnóstico de encefalitis por el VHI parece ser sensitivo y específico. Si usamos la carga viral en el SNC como marcador diagnóstico se puede diagnosticar con certeza el 90% de los pacientes con D-VHI (52).
Otro mecanismo de daño neuronal parece ser consequencia de neurotoxinas liberadas por los macrófagos activados o infectados dentro del SNC o fuera del mismo pero que pueden cruzar la barrera hematoencefálica (53, 54). Las citokinas liberadas por el VHI tienen un rol fundamental en este proceso de daño cerebral. Altos niveles de citokinas como la interleukina-1-beta, interleukina-6 y el factor de necrosis tumoral alfa estan presentes en el líquido cefaloraquídeo (LCR) de pacientes con SIDA (55). La interleukina-1-beta y el factor tumoral alfa producen astrocitosis, y este último aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y produce daño a oligodendrocitos in vitro (56, 57). Lipton ha sugerido que una activación de los canales de calcio juegan un papel fundamental en el daño celular en la infección por el VHI (55). Las toxinas sintetizadas por los macrofagos estimularían los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que llevaría a una entrada excesiva de calcio a la célula con su consiguiente destrucción. Este proceso liberaría glutamato, el cual volvería a activar al receptor NMDA y asi el ciclo continuaría produciendo un daño neuronal irreversible.
VII. La hipótesis dopamigérgica
Debido a que el VHI tiende a invadir estructuras subcorticales y la D-VHI tiene una gran similitud con las llamadas demencias subcorticales (por ej. Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, Parálisis supranuclear progresiva) (58, 59) ha conducido a varios investigadores a elaborar una hipótesis dopaminérgica como el eje central en la etiología de los síntomas asociados a la D-VHI (60).
Debido a que las neuronas dopaminérgicas se afectan en estadios tempranos de infección se cree que estas tendrían una mayor vulnerabilidad al VHI (61). Se han detectado niveles bajos de dopamina en el LCR de pacientes con o sin D-VHI (61) y estudios neuropatológicos han encontrado una disminución de dopamina y del ácido homovanílico (AHV) en el núcleo caudado de pacientes con SIDA (62). En pacientes con D-VHI en estadios tempranos se ha visto una fluctuación de los niveles de dopamina y del metabolito de la norepinefrina llamado metoxi-hidroxi-fenil-glicol en el LCR, con una disminución del AHV en estadios avanzados lo que indica una reducción de neuronas dopamigérgicas. Es importante destacar que los niveles de serotonina permanecen relativamente intactos durante el curso de la infección (63).
Existen una serie de manifestaciones clínicas que sustentan esta vulnerabilidad selectiva del sistema dopaminérgico al VHI. Por ejemplo, pacientes con SIDA que manifiestan sintomas psicoticos tienen una mayor tendencia a desarrollar parkinsonismo cuando se los trata con medicación neuroléptica que los pacientes psiquíatricos sin la infección por el VHI (64, 65), incluso cuando los neurolépticos son usados como antiémeticos (66). Factor y colaboradores describieron un paciente con la D-VHI con síntomas psicóticos que fue tratado con una dosis baja de neurolépticos y desarrollo rigidéz y distonia (67). Estos continuaron a pesar que se interrumpió el tratamiento. La autopsia de este paciente mostró una encefalitis generalizada y una marcada pérdida de neuronas en el globo pálido.
Para poder inhibir la replicación viral en el CNS las drogas antivirales tienen que cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y llegar a una adequada concentración en el LCR. La droga más comun para el tratamiento de la D-VHI es la azidotimidina (AZT). La AZT es un nucleósido antagonista de la transcriptasa inversa que penetra eficazmente la BHE y antagoniza la replicación del VHI en los macrófagos. El uso de AZT mejora el rendimiento neuropsicológico y las imágenes del PET. Se cree que la AZT ha tenido un efecto profiláctico en el desarrollo de la D-VHI lo que podría explicar la caida en su prevalencia desde 53% antes de que la AZT estuviera disponible a un 10% en estudios recientes (11).
La eficacia de otros agentes antivirales es incierta. La di-deoxi-inosina (ddI) áparentemente mejora las funciones cognoscitivas en niños pero no en adultos. La reciente introducción de los inhibidores de las proteasas (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir) en el tratamiento de la infección por el VHI abre nuevas perspectivas en el tratamiento para la D-VHI. A pesar de que parece haber una respuesta positiva cuando los inhibidores de las proteasas son administrados en combinación con AZT todavía no hay estudios que puedan demostrar su eficacia en la D-VHI a largo plazo.
Se han usado drogas especificamente orientadas a mejorar la sintomatologia de la D-VHI y tienen una relacion especial con el sistema dopaminérgico. Se ha demostrado que la selegilina que es un inhibidor de la momo-amino oxidasa B que mejora las funciones intelectuales en pacientes con la D-VHI (68). La selegilina es una droga comúnmente usada para tratar a la enfermedad de Parkinson y se cree que retarda el metabolismo de la dopamina y tambíen puede tener un efecto neuroprotector. Los psicoestimulates como las anfetaminas y el metilfenidato se los ha usado en pacientes con la infeccion por el VHI para mejorar su rendimiento neuropsicológico (69, 70). Estas drogas incrementan la liberación de dopamina en el cuerpo estriado (71, 72) y por lo tanto podrían mejorar la disfunción cortico-subcortical. Todavía no hay estudios doble ciego hechos en pacientes con la D-VHI.
Además existen drogas experimentales para el tratamiento de la D-VHI que estan orientadas a obtener un efecto neuroprotector y no antiviral. Entre ellas podemos mencionar a los bloqueadoders de citokinas como la pentoxifilina (73), bloqueadores de los canales de calcio como la nimodipina (74), antagonistas de los receptores NMDA como la memantina (75) y péptidos (como el péptido T) que bloquean la toxicidad causada por el gp120 (76).
1. Levy RM, Berger JR. HIV anf HTLV infections of the nervous system. In: Tyler KL, Martin JB, eds. Infectious diseases of the central nervous system. Philadelphia: F.A. Davis Co., 1993:47-75.
2. Navia BA, Jordan BD, Price RW. The AIDS dementia complex: I. Clinical features. Ann Neurol 1986;19:517-524.
3. Gray F, Gherardi R, Scaravilli F. The neuropathology of the acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Brain 1988;111:245-266.
4. CDC. Revision of the CDC surveillance case definition for Aquired immunodeficiency syndrome. Morbidity & Mortality Weekly 1987;36(suppl 1S):3-15.
5. Grant I, Martin A. Neurocognitive disorders associated with HIV infection. In: Grant I, Martin A, eds. Neuropsychology of HIV Infection. New York: Oxford University Press, 1994:3-20.
6. AAN. Nomenclature and research case definitions for the neurological manifestations of human immunodeficiency virus type-1 infection. Neurology 1991;41:778-785.
7. McArthur J. Neurologic manifestations of AIDS. Medicine 1987;66:407-437.
8. Qureshi AI, Hanson DL, Jones JL, Jansses RS. Estimation of the temporal probability of human immunodeficiency virus (HIV) dementia after risk stratification for HIV-infected persons. Neurology 1998;50:392-397.
9. Childs Ea, Lyles RH, Selnes OA, et al. Plasma viral load and CD4 lymphocytes as predictive markers for HIV-associated dementia and sensory neuropathy. Neurology In Press.
10. McArthur JC, Hoover DR, Bacellar H, et al. Dementia in AIDS patients: incidence and risk factors. Neurology 1993;43:2245-2253.
11. Portegies P, de Gans J, Lange JM, et al. Declining incidence of AIDS dementia comples after introduction of zidovudine treatment. Brit Med J 1989;299:819-821.
12. McArthur JC. Neurological and neuropathological manifestations of HIV infection. In: Grant I, Martin A, eds. Neuropsychology of HIV Infection. New York: Oxford University Press, 1994:56-107.
13. Price RW, Brew B, Sidtis J, Rosenblum M, Scheck AC, Cleary P. The brain in AIDS: Central nervous system HIV-1 infection and AIDS dementia complex. Science 1988;239:586-592.
14. Heaton RK, Grant I, Butters N, et al. The HNRC 500: Neuropsychology of HIV infection at different disease stages. J Intl Neuropsychological Soc 1995;1:231-251.
15. Price RW, Brew BJ. The AIDS dementia complex. Journal of Infectious Diseases 1988;158:1079-1083.
16. Butters N, Grant I, Haxby J. Assessment of AIDS-related cognitive changes: Recommendations of the NIMH workshop on neuropsychological assessment approaches. J Clin Exp Neuropsychol 1990;12:963-968.
17. Selnes OA, Miller EN. Development of a screening battery for HIV-related cognitive impairment: The MACS experience. In: Grant I, Martin A, eds. Neuropsychology of HIV Infection. New York: Oxford University Press, 1994:176-190.
18. APA. DSM-IV: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, D.C.: American Psychiatric Association, 1994.
19. WHO. The neurological adaptation of the International Classification of Diseases (ICD-10NA). Geneva: World Health Organization, 1991:
20. Becker JT, Martin A, Lopez OL. The dementias and AIDS. In: Grant I, Martin A, eds. Neuropsychology of HIV Infection. New York: Oxford University Press, 1994:133-145.
21. Collier AC, Marra C, Coombs RW. Central nervous system manifestations in Human Immunodeficiency Virus infection without AIDS. JAIDS 1992;5(3):229-241.
22. Becker JT, Sanchez J, Dew MA, Lopez OL, Dorst SK, Banks G. Neuropsychological abnormalities among HIV-infected individuals in a community-based sample. Neuropsychology 1997;11(4):592-601.
23. Lopez OL, Becker JT, Dew MA, Banks G, Dorst S. Speech motor control disorder after HIV infection. Neurology 1994;44:2187-2189.
24. Martin A, Heyes MP, Salazar AM, Law WA, Williams J. Impaired motor-skill learning, slowed reaction time, and elevated cerebrospinal-fluid quinolinic acid in a subgroup of HIV-infected individuals. Neuropsychology 1993;7(2):149-157.
25. Martin WRW, Clark C, Ammann W, Stoessel AJ, Shtybel W, Hayden MR. Cortical glucose metabolism in Huntington's disease. Neurology 1992;42:223-229.
26. Martin EM, Pitrak DL, Pursell KJ, Andersen BR, Mullane KM, Novak RM. Information processing and antiretroviral therapy in HIV-1 infection. J Int Neuropsychol Soc 1998;4(4):329-335.
27. Bornstein RA, Nasrallah HA, Para MF, Whitacre CC, Fass RJ. Change in neuropsychological performance in asymptomatic HIV infection: 1-year follow-up. AIDS 1993;7(12):1607-1611.
28. Bouwman FH, Skolasky RL, Hes D, et al. Variable progression of HIV-associated dementia. Neurology 1998;50:1814-1820.
29. Maj M, Starace F, Sartorius N. Mental disorders in HIV-1 infection and AIDS. Seattle: Hogrefe & Huber, 1993. (Sartorius N, Prilipko LL, eds. WHO Expert Series on Biological Psychiatry; vol 5).
30. Atkinson JH, Grant I, Kennedy CJ. Prevalence of psychiatric disorder among men infected with human immunodeficiency virus. Arch Gen Psychiatry 1988;45:859-864.
31. Maj M, Satz P, Janssen R, et al. WHO Neuropsychiatric AIDS Study, Cross Sectional Phase II. Arch Gen Psychiat 1994;51:51-61.
32. Dew MA, Becker JT, Sanchez J, et al. Prevalence and predictors of depressive, anxiety, and substance use disorders in HIV -infected and -uninfected men: A longitudinal evaluation. Psychol Med 1997;27:395-409.
33. Zorrilla EP, McKay JR, Luborsky L, Schmidt K. Relation of stressors and depressive symptoms to clinical progression of viral illness. Am J Psychiatry 1996;153(5):626-635.
34. Busch KA. Psychotic states in human immunodeficiency virus illness. Current Opinion in Psychiatry 1989;2:3-6.
35. Kermani EJ, Borod JC, Brown PH, Tunnel G. New psychopathological findings in AIDS: Case report. J Clin Psychiatry 1985;46:240-241.
36. Boccellari A, Dilley JW, Shore MD. Neuropsychiatric aspects of AIDS dementia complex: A report on a clinical series. Neurotoxicology 1988;9:381-390.
37. Kieburtz K, Zettelmaier AG, Ketonen L, Tuite M, Caine EC. Manic syndrome in AIDS. Am J Psychiatry 1991;148:1068-1070.
38. Lyketsos CG, Hoover DR, Guccione M, et al. Depressive symptoms as predictors of medical outcomes in HIV infection. JAMA 1993;270(21):2563-2567.
39. Gelman BB, Guinto FC. Morphometry, histopathology, and tomography of cerebral atrophy in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Neurol 1992;32:31-40.
40. Dal Pan JG, McArthur J, Aylward E, et al. Patterns of cerebral atrophy in HIV1-infected individuals: results of a quantitative MRI analysis. Neurology 1992;42:2125-2130.
41. Jakobsen J, Gyldensted C, Brun B, Bruhn P, Helweg-Larsen S, Arlien-Soborg P. Cerebral ventricular enlargement relates to neuropsychological measures in unselected AIDS patients. Acta Neurol Scand 1989;79:59-62.
42. Aylward EH, Brettschneider PD, McArthur JC, et al. Magnetic resonance imaging measurement of gray matter volume reductions in HIV dementia. Am J Psychiatry 1995;152:987-994.
43. Rottenberg D, Moeller J, Strother S. The metabolic pathology of the AIDS dementia complex. Ann Neurol 1987;22:700-706.
44. Yarchoan R, Berg G, Brouwers P. Response of human immunodeficiency virus-associated neurological disease to 3'-azido-3'-deoxythymidine. Lancet 1987;i(132-135).
45. Chong WK, Paley M, Wilkinson ID. Localized cerebral proton MR spectroscopy in HIV infection and AIDS. Am J Neuroradiology 1994;15(1):21-25.
46. Meyerhoff DJ, MacKay S, Bachman L. Reduced brain N-acteylaspartate in cognitively impaired human immunodeficiency virus-seropositive individuals suggests neuronal loss: In vivo 1H magnetic resonance spectroscopic imagine. Neurology 1993;43:509-515.
47. Harrison MJG, Newman SP, Hall-Craggs MA, et al. Evidence of CNS impairment in HIV infection: clinical, neuropsychological, EEG and MRI/MRS study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:301-307.
48. Meyerhoff DJ, Bloomer C, Neilson-Bohlman L, Norman D, Fein G, Weiner MW. The regional pattern of brain white matter NAA reductions in HIV infection is associated with the severity of cognitive impairment. International Society of Magnetic Resonance Fifth Annual Meeting 1997;1:292.
49. Kure K, Weidenheim KM, Lyman WD, Dickson DW. Morphology and distribution of HIV-1 gp41-positive microglia in subacute AIDS encephalitis. Acta Neuropathol 1990;80:393-400.
50. Everall I, Luthert P, Lantos P. Neuronal loss in the frontal cortex in HIV infection. Lancet 1991;337:1119-1121.
51. Ketzler S, Weis S, Haug H, Budka H. Loss of neurons in the frontal cortex in AIDS brains. Acta Neuropathol 1990;80:92-94.
52. Wiley CA, Masliah E, Morey M, et al. Neocortical damage during HIV infection. Ann Neurol 1991;29:651-657.
53. Power C, Kong PA, Crawford TO, et al. Cerebral white matter changes in acquired immunodeficiency syndrome dementia: Alterations of the blood-brain barrier. Ann Neurol 1993;34:339-350.
54. Giulian D, Vaca K, Noonan CA. Secretion of neurotoxins by mononuclear phagocytes infected with HIV-1. Science 1990;250:1593-1596.
55. Lipton SA, Gendelman HE. Dementia associated with the acquired immunodeficiency syndrome. New Eng J Med 1995;332:934-940.
56. Robbins DS, Shirazi Y, Drysdale BE, Liebermann A, Shin HS, Shin ML. Production of cytotoxic factor for oligodendrocytes by stimulated astrocytes. Journal of Immunology 1987;139:2593-2597.
57. Tyor WR, Glass JD, Griffin JW, et al. Cytokine expression in the brain during AIDS. Ann Neurol 1992;31:349-360.
58. Albert ML, Feldman RG, Willis AL. "The subcortical dementia" of progressive supranuclear palsy. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1974;37:121-130.
59. Cummings JL, Benson DF. Subcortical dementia: Review of an emerging concept. Arch Neurol 1984;41:874-879.
60. Kieburtz KD, Epstein LG, Gelbard HA, Greenamyre JT. Excitotoxicity and dopaminergic dysfunction in the Acquired Immunodeficiency Syndrome Dementia COmplex. Arch Neurol 1991;48:1281-1284.
61. Berger JR, Kumar M, Kumar A, Fernandez JB, Levin B. Cerebrospinal fluid dopamine in HIV-1 infection. AIDS 1994;8(1):67-71.
62. Sardar AM, Czudek C, Reynolds GP. Dopamine deficits in the brain: the neurochemical basis of parkinsonian symptoms in AIDS. Neuroreport 1996;7(4):910-912.
63. Larsson M, Hagberg L, Forsman A, Nokrans G. Monoaminergic transmitter systems during HIV infection, Abstract #MB2018. Int Conf AIDS 1991;7(1):186.
64. Hriso E, Kuhn T, Masdeu JC, Grundman M. Extrapyramidal symptoms due to dopamine-blocking agents in patients with AIDS encephalopathy. Am J Psychiatry 1991;148(11):1558-1561.
65. Mirsattari SM. Parkinsonism with HIV infection. Mov Disord 1998;13(4):684-689.
66. Swenson JR, Erman M, Labelle J, Dimsdale JE. Extrapyramidal reactions. Neuropsychiatric mimics in patients with AIDS. Gen Hosp Psychiatry 1989;11(4):248-253.
67. Factor SA, Podskalny GD, Barron KD. Persistent neuroleptic-induced rigidity and dystonia in AIDS dementia complex: A clinico-pathological case report. Journal of the Neurological Sciences 1994;127(1):114-120.
68. Dana Consortiumon theTherapy of HIV Dementia and Related Cognitive Disorders. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of deprenyl and thioctic acid in human immunodeficiency virus-associated cognitive impairment. Neurology 1998;50:645-651.
69. Fernandez F, Adams F, Levy JK, Holmes VF, Neidhart M, Mansell PW. Cognitive impairment due to AIDS-related complex and its response to psychostimulants. Psychosomatics 1988;29(1):38-46.
70. Angrist B, d'Hollosy M, Sanfilipo M, et al. Central nervous system stimulants as symptomatic treatments for AIDS-related neuropsychiatric impairment. J Clin Psychopharmacol 1992;12(4):268-272.
71. Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, et al. SPECT imaging of striatal dopamine release after amphetamine challenge. J Nucl Med 1995;36(7):1182-1190.
72. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Effects of methylphenidate on regional brain glucose metabolism in humans: relationship to dopamine D2 receptors. Am J Psychiatry 1997;154(1):50-55.
73. Heinkelein M, Schneider-Schaulies J, Walker BD, Jassoy C. Inhibition of cytotoxicity and cytokine release of CD8+ HIV-specific cytotoxic T lymphocytes by pentoxifylline. JAIDS 1995;10:417-424.
74. Dreyer EB, Kaiser PK, Offermann JT, Lipton SA. HIV-1 coat protein neurotoxicity prevented by calcium channel antagonists. Science 1990;248(364-367).
75. Lipton SA. Memantine prevents HIV coat protein-induced neuronal injury in vitro. Neurology 1992;42:1403-1405.
76. Bridge P, Linde R, Ollo C, Mayer K. Neuropsychological results of control HIV-1 trial of peptide T. VII International Conference on AIDS. Florence, 1991:ThBP 237.